O Xalkori® (princípio ativo crizotinibe) foi o primeiro inibidor de ALK (anaplastic lymphoma kinase) aprovado em 2011 — marco histórico que iniciou a era das terapias-alvo molecular em câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC).
Suas indicações: NSCLC com rearranjo ALK (translocação ELM4-ALK e outras fusões), NSCLC com rearranjo ROS1 (~1-2% dos NSCLC), NSCLC com mutação MET exon 14 skipping em situações específicas, e linfoma anaplásico de células grandes ALK+ pediátrico (raro).
Sua descoberta clínica é uma das histórias mais elegantes da oncologia: o crizotinibe foi originalmente desenhado como inibidor de MET, e durante o desenvolvimento foi identificada atividade contra ALK quando ainda não se conhecia o papel do ALK em NSCLC.
A confirmação clínica do rearranjo ALK em ~5% dos NSCLC adenocarcinoma (Soda et al, 2007) e os primeiros resultados clínicos em 2010 mudaram o cenário em meses.
Custo: R$ 18 mil a R$ 35 mil/mês (250 mg 2×/dia). Em 2026, deslocado da 1ª linha em NSCLC ALK+ por alectinibe (Alecensa) e lorlatinibe (Lorbrena) — mas permanece como opção em ROS1+ e em situações específicas.
ALK e o rearranjo ELM4-ALK em NSCLC adenocarcinoma
O ALK (anaplastic lymphoma kinase) é uma tirosino-quinase originalmente descrita em linfoma anaplásico de células grandes — daí o nome. Em condições normais, é expressa em sistema nervoso em desenvolvimento.
Em 2007, Soda e equipe identificaram que ~5% dos NSCLC adenocarcinoma têm rearranjo EML4-ALK — fusão gênica que cria uma proteína quimérica com domínio quinase de ALK constitutivamente ativo, dirigindo proliferação tumoral.
Características da população ALK+ em NSCLC:
Tendência a pacientes mais jovens (mediana ~50 anos).
Não-fumantes ou ex-fumantes leves.
Histologia: adenocarcinoma com padrão acinar ou predominantemente sólido.
Alta incidência de metástases cerebrais (40-60% em algum momento da história — crítico para escolha terapêutica).
Os ALKi atuam ligando-se ao domínio quinase do ALK fundido, bloqueando a sinalização proliferativa. Cada geração de ALKi tem perfil distinto:
Três gerações de ALKi e o lugar do Xalkori hoje
1ª geração: crizotinibe (Xalkori, 2011). Eficácia inicial robusta — taxa de resposta ~60-70%, mediana SLP ~8-11 meses em 1ª linha (PROFILE 1014).
Limitações: penetração CNS limitada (mets cerebrais frequentemente progridem primeiro) e a mutação G1202R do ALK (sítio de resistência mais comum) limita a 2ª linha.
2ª geração: alectinibe (Alecensa), ceritinibe (Zykadia), brigatinibe (Alunbrig), ensartinibe. Mais potentes que crizotinibe, melhor penetração CNS. Alectinibe é hoje 1ª escolha em 1ª linha em maioria dos centros — estudo ALEX (2017) mostrou SLP 34,8 meses (vs ~11 do crizotinibe).
3ª geração: lorlatinibe (Lorbrena, 2018). Mais potente ainda, supera G1202R e outras mutações 2ª-gen-resistentes, penetra CNS robustamente.
Em 1ª linha (CROWN, 2020), mediana SLP NÃO ALCANÇADA em 5 anos — sinal extraordinário. Pode ser 1ª linha em pacientes com mets cerebrais ou em centros que preferem 3ª gen desde o início.
Sequenciamento moderno: alectinibe (ou lorlatinibe) em 1ª linha → outro ALKi em 2ª linha após progressão (com testagem molecular de mecanismo de resistência). Crizotinibe foi deslocado para 2ª-3ª linha em ALK+ em maioria dos centros.
Em ALK+ recidivado pós-alectinibe: opções incluem lorlatinibe (preferido para mets cerebrais ou mutações específicas), ou continuação além da progressão em situações selecionadas.
ROS1+: a indicação onde o Xalkori mantém força
O rearranjo ROS1 (CD74-ROS1 e outras fusões) ocorre em ~1-2% dos NSCLC adenocarcinoma — população ainda mais jovem e nunca-fumante que ALK+.
O crizotinibe foi o primeiro ALKi aprovado também em ROS1+ (PROFILE 1001, 2014) — taxa de resposta ~70%, SLP ~19 meses. Aprovação rápida pela raridade do alvo e alta atividade do crizotinibe.
Em ROS1+, alternativas modernas incluem entrectinibe (Rozlytrek) e repotrectinibe (Augtyro, 2023). Em pacientes com mets cerebrais ou em recidiva, entrectinibe ou repotrectinibe são preferidos pela penetração CNS superior.
Em ROS1+ em 1ª linha, crizotinibe permanece opção válida — particularmente em pacientes sem mets cerebrais e com perfil de toxicidade preservado.
MET exon 14 skipping e outras indicações específicas
Em NSCLC com mutação MET exon 14 skipping (3-4% dos NSCLC, mais comum em idosos não-fumantes), o crizotinibe tem atividade — alvo MET é compartilhado com a indicação original do crizotinibe.
Hoje, alternativas mais específicas e potentes em MET exon 14 são capmatinibe (Tabrecta) e tepotinibe (Tepmetko) — preferidas em 1ª linha. Crizotinibe é alternativa em pacientes com contraindicação ou indisponibilidade.
Linfoma anaplásico de células grandes ALK+ pediátrico recidivado/refratário: indicação aprovada FDA (não Anvisa específica) com atividade documentada.
Neuroblastoma e outros tumores ALK+ raros: uso off-label em situações específicas, com fundamentação por ADI 7.265.
Toxicidade do crizotinibe
Mais frequentes: distúrbio visual (60% — “rastros” luminosos, flashes, percepção alterada de movimento; geralmente leve e tolerável, mas atrapalha direção noturna), diarreia, náusea, vômito, edema periférico, fadiga, aumento de transaminases.
Mais relevantes mas menos frequentes: hepatotoxicidade grave, pneumonite intersticial (1-3%, potencialmente fatal — TC se sintomas respiratórios novos).
Também: bradicardia sinusal (efeito específico — monitorar FC em pacientes com cardiopatia), prolongamento QTc e hipogonadismo masculino raro mas documentado.
Interações: CYP3A4 (inibidores fortes/indutores), pH gástrico (não afetado significativamente).
O perfil de toxicidade é geralmente manejável — uma vantagem do crizotinibe vs alguns ALKi de 2ª-3ª gen (lorlatinibe tem efeitos cognitivos/psiquiátricos mais frequentes).
Negativas frequentes em NSCLC molecular
“Use Alecensa em vez de Xalkori em 1ª linha ALK+”: cabível em maioria dos cenários (Alecensa é hoje 1ª escolha após ALEX). NÃO cabe em ROS1+ (alecensa não tem aprovação ROS1) ou em pacientes com contraindicação/intolerância ao alectinibe.
“Use Lorbrena em vez”: alternativa em 1ª linha em alguns centros (CROWN). Em ROS1+, lorlatinibe não é 1ª escolha (uso off-label, embora ativo).
“Indicação fora do Rol”: NSCLC ALK+ e ROS1+ constam no Rol da ANS com DUT. Em MET exon 14 skipping, NSCLC ALK+ pediátrico, ou indicações marginais, a ADI 7.265 do STF respalda.
“Use genérico em vez de Xalkori”: crizotinibe genérico não está amplamente disponível no Brasil em 2026 (medicamento ainda sob proteção em algumas formulações). Quando disponível, intercambialidade é considerada aceita.
Como agir na negativa do Xalkori
Primeiro: negativa por escrito, com fundamento técnico.
Segundo: relatório oncológico — diagnóstico (NSCLC adenocarcinoma), estadiamento, resultado da testagem molecular (rearranjo ALK por FISH/IHQ/NGS; rearranjo ROS1; mutação MET exon 14 skipping), tratamentos prévios.
Inclua a justificativa pela escolha do crizotinibe — ROS1+ (indicação consagrada), MET exon 14 com contraindicação a capmatinibe/tepotinibe, ALK+ em 2ª linha pós-alectinibe, ou contexto específico.
Em NSCLC ALK+ ou ROS1+ recém-diagnosticado com mets cerebrais sintomáticas, em doença em progressão clínica, a tutela de urgência tem peso decisivo.
Veja o guia do que fazer quando o plano nega medicamento e os hubs paralelos: Alecensa (ALK 2ª gen 1ª linha hoje), Lorbrena (ALK 3ª gen), Tagrisso (EGFR 3ª gen — par molecular).
Mais informações
Se você passou por uma negativa de cobertura do Xalkori (crizotinibe) ou tem dúvidas sobre o caminho a seguir, pode entrar em contato com a Rosenbaum Advogados para que a sua situação seja analisada.
