O Koselugo® (princípio ativo selumetinibe) é o primeiro tratamento medicamentoso aprovado mundialmente para neurofibromatose tipo 1 (NF1) com neurofibroma plexiforme sintomático e/ou inoperável em pacientes pediátricos (≥ 2 anos) e adultos.
Aprovado pelo FDA em abril de 2020 (estudo SPRINT, Phase II) e pela Anvisa em 2022.
Marco histórico — antes do selumetinibe, não havia tratamento sistêmico eficaz para neurofibromas plexiformes; apenas cirurgia (frequentemente impossível pela infiltração em estruturas vitais) e cuidados de suporte.
Mecanismo: inibidor de MEK 1 e 2 — mesma classe do trametinibe (Mekinist) e cobimetinibe (Cotellic) usados em combo com BRAFi em melanoma. Em NF1, é usado em monoterapia — característica única na categoria MEKi (em melanoma sempre é combo).
Custo: R$ 50 mil a R$ 90 mil/mês conforme dose (ajustada por superfície corporal). Em crianças pequenas, dose menor; em adolescentes/adultos, mais alta. Tratamento contínuo até progressão ou intolerância — frequentemente anos.
Negativa frequente: indicação rara (doença genética rara), custo elevado, pediatria com necessidade de avaliação por endocrinologista/oftalmologista/cardiologista frequente, ANS recém-incorporou ao Rol.
NF1 e os neurofibromas plexiformes: a doença que o Koselugo trata
A neurofibromatose tipo 1 (NF1), também conhecida como doença de von Recklinghausen, é uma doença genética autossômica dominante causada por mutações no gene NF1 (cromossomo 17q11.2), que codifica a proteína neurofibromina.
A neurofibromina é um regulador negativo da via RAS-MAPK — mantém RAS inativa. Quando perdida ou disfuncional (perda de NF1 bialélica em células somáticas com NF1 germinativa mutada), a via RAS-MAPK fica constitutivamente ativada, dirigindo proliferação celular.
Manifestações clínicas da NF1:
Manchas café-com-leite (critério diagnóstico — ≥ 6 manchas > 5 mm em pré-púberes ou > 15 mm em pós-púberes).
Sardas axilares/inguinais (sinal de Crowe).
Neurofibromas cutâneos/dérmicos: pequenos nódulos disseminados no corpo, geralmente assintomáticos.
Neurofibromas plexiformes (NFP): tumores grandes infiltrativos, congênitos ou de aparecimento precoce, com risco de complicações graves (dor crônica, disfunção motora, deformidade, compressão de estruturas vitais — vias respiratórias, medula, vasos, vísceras).
Gliomas ópticos: tumores do nervo óptico/quiasma, mais comuns em crianças.
Tumores malignos da bainha de nervos periféricos (MPNST): 10% de risco vital — transformação maligna de NFP em sarcoma agressivo.
Outras: dificuldades cognitivas/de aprendizado, deformidades ósseas (pseudoartrose tibial), feocromocitoma, hipertensão arterial.
Os neurofibromas plexiformes são a indicação específica do Koselugo — tumores que progridem na infância e adolescência, frequentemente infiltrativos em estruturas vitais (face, pescoço, mediastino, pelve, membros), com cirurgia limitada ou impossível.
SPRINT: o estudo que transformou o cenário
O SPRINT Stratum 1 (2020): estudo Phase II em crianças e adolescentes (≥ 2 anos) com NF1 e neurofibroma plexiforme sintomático inoperável. 50 pacientes.
Selumetinibe 25 mg/m² 2×/dia por via oral. Avaliação por RM volumétrica + sintomas + qualidade de vida.
Resultados:
Resposta objetiva (redução ≥ 20% do volume tumoral): 66% dos pacientes — 33/50.
Redução de dor, melhora de função motora, melhora de qualidade de vida documentada.
Tempo até resposta: mediana 12 meses (lenta, mas sustentada).
Esses resultados em uma população pediátrica com doença até então sem tratamento foram base da aprovação acelerada FDA em 2020 e Anvisa em 2022. Em 2022-2023, estudos adicionais em adultos (KOMET, Phase III) confirmaram benefício em ≥ 18 anos.
Indicação aprovada em pediátricos ≥ 2 anos e adultos com NF1 e neurofibroma plexiforme sintomático e/ou inoperável. Critério importante: o NF não responde a cirurgia (não-ressecável ou ressecção causaria morbidade inaceitável).
Tratamento prático: dose por superfície corporal e monitoramento
Dose: 25 mg/m² de superfície corporal, 2×/dia, em jejum (1 hora antes ou 2 horas após refeição). Doses ajustadas conforme SC do paciente — em crianças pequenas pode ser 10-15 mg 2×/dia; em adolescentes/adultos, 40-50 mg 2×/dia.
Duração: continua enquanto houver benefício clínico e tolerabilidade. Em SPRINT, mediana de seguimento > 3 anos. Em pacientes responsivos, uso pode prolongar-se por muitos anos.
Monitoramento basal e periódico:
Ecocardiograma com fração de ejeção (FE): basal e a cada 3-6 meses — efeito de classe MEKi com queda potencial de FE.
Exame oftalmológico: basal e periódico — retinopatia central serosa (CSCR) é efeito específico dos MEKi.
Hemograma, função hepática, função renal, CPK: periódicos.
Crescimento e desenvolvimento em pediatria: monitorar curva de crescimento, ganho de peso, puberdade (Koselugo pode afetar metabolismo ósseo e crescimento).
RM volumétrica do NFP: a cada 6 meses para avaliação de resposta tumoral.
Toxicidade característica dos MEKi
O perfil de toxicidade do selumetinibe é similar aos outros MEKi (Mekinist, Cotellic, Mektovi):
Mais frequentes: rash maculopapular e acneiforme (frequentemente nas primeiras 8 semanas, manejável com hidratação e tetraciclinas orais), diarreia, náusea, vômito, fadiga, elevação de CPK (geralmente assintomática), elevação de transaminases, paroníquia.
Edema periorbital: efeito específico do selumetinibe.
Mais relevantes mas menos frequentes:
Cardiotoxicidade — queda de FE: 10-15% em algum grau, geralmente reversível com pausa. ICC sintomática rara.
Retinopatia central serosa (CSCR): 5-15% em algum grau. Distorção visual transitória, geralmente reversível.
Rabdomiólise rara: monitorar CPK em sintomas musculares severos.
Pneumonite intersticial: rara mas grave.
Em pediatria especificamente: alterações de crescimento, ganho de peso (frequente em uso prolongado), efeitos psicológicos, alterações endocrinológicas leves.
Acompanhamento multiprofissional (oncopediatra, endocrinologista pediátrico, cardiopediatra, oftalmopediatra) é parte essencial do cuidado em pacientes em uso prolongado.
Negativas frequentes e respostas
“Indicação rara, fora do Rol”: a indicação foi incorporada ao Rol em 2023-2024 para NF1 com NFP sintomático inoperável em pediátricos ≥ 2 anos.
Para adultos (≥ 18 anos), a indicação é mais recente e em algumas DUTs ainda em incorporação — a ADI 7.265 do STF (setembro 2025) respalda.
“Use cirurgia em vez”: cabível apenas em NFP ressecáveis. NÃO cabe em NFP inoperável (infiltrativo em estruturas vitais — vias respiratórias, vasos, medula, vísceras) ou com ressecção que causaria morbidade inaceitável. A indicação do Koselugo é precisamente para essa situação.
“Use quimio convencional”: INCORRETO — quimio convencional não tem eficácia em NFP. Antes do selumetinibe, não havia tratamento sistêmico eficaz.
“Tratamento experimental”: INCORRETO. Tem aprovação Anvisa, FDA, EMA com estudos de fase 2 e 3 positivos. Não é experimental.
“Cobertura indefinida não é razoável”: argumento questionável dado a natureza da doença (genética, progressiva, sem cura). A continuidade enquanto há benefício clínico é parte do padrão de cuidado.
Como agir na negativa do Koselugo
Primeiro: negativa por escrito, com fundamento técnico.
Segundo: relatório do oncopediatra/neurologista pediátrico (em adultos: oncologista ou neurologista especializado) com diagnóstico de NF1 confirmado (critérios NIH e/ou genético com mutação NF1).
Inclua descrição do NFP (localização, tamanho, sintomas) e avaliação de ressecabilidade cirúrgica — parecer de neurocirurgia/cirurgia pediátrica documentando inoperabilidade ou morbidade inaceitável.
Inclua RM volumétrica basal, escalas de dor e função, avaliação cardiológica e oftalmológica basal (para o monitoramento), suporte multiprofissional.
Em NFP com risco vital (compressão de vias aéreas, medular, vascular), em perda funcional progressiva, em dor severa intratável, em criança em crescimento com NFP em expansão, a tutela de urgência é caminho.
Veja o guia do que fazer quando o plano nega medicamento e os hubs paralelos: Mekinist (MEKi também usado em gliomas pediátricos BRAF+), Cotellic (MEKi alternativo).
Mais informações
Se você passou por uma negativa de cobertura do Koselugo (selumetinibe) ou tem dúvidas sobre o caminho a seguir, pode entrar em contato com a Rosenbaum Advogados para que a sua situação seja analisada.
Este caso integra o panorama do Observatório Rosenbaum de Planos de Saúde, levantamento de mais de 43 mil decisões públicas do TJSP sobre planos de saúde.
